واکنش های چند جزیی ایزوسیانیدها

واکنش های چند جزیی ایزوسیانیدها

واکنشهای چند جزیی ایزوسیانیدها

1ـ1ـ مقدمه ……………………………………………………………………………………….

1ـ2ـ ساختار مولکولی ایزوسیانیدها …………………………………………………………….

1ـ3ـ خواص فیزیکی وسمیت ایزوسیانیدها………………………………………………………

1-4- روشهای تهیه ايزوسيانيدها………………………………………………………………..

1-5- شیمی ایزوسیانیدها و واکنشهای آنها………………………………………………………

1-6- واکنش های چند جزیی ایزوسیانیدها………………………………………………………

1-6-1- واکنشهای چند جزیی………………………………………………………………….

1-6-2- ویژگیهای واکنش چند جزیی………………………………………………………….

1-6-2-1- تبديل مولكول هاي كوچكتر به مولكول‌هاي بزرگتر در يك مرحله

1-6-2-2-  رهيافتي با ماهيت تك ظرفي………………………………………………………

1-6-3- كتابخانه‌هاي شيميايي………………………………………………………………….

1-6-4- مفهوم اتحاد واكنشهاي چند جزيي……………………………………………………

1-6-5-  بهينه سازي واكنش‌هاي چند جزیي………………………………………………….

1-7- معرفي واکنش های چند جزیی ایزوسیانیدها…………………………………………

1-7-1- واكنش چهار جزيي همو يوگي……………………………………………………….

1-7-2- واكنش سه جزيي از ايزوسيانواستاميدها……………………………………………..

1-7-3- واكنش‌هاي چند جزيي از 3، 3- (دي متيل آمينو) -1- ايزوسيانو آكريلات‌ها……..

1-7-4- واكنش‌هاي چند جزيي ايزوسيانيدها در آب………………………………………….

1-7-5- سنتز – هيدروكسي و – كتوآميدها براساس واکنش های چند جزیی ایزوسیانیدها

1-7-6- واكنش يوگي- اشينگر…………………………………………………………………

1-7-7- واكنش‌هاي چند جزيي از ايزوسيانيدها  براساس آمينو اسيدها……………………..

1-7-8- واكنش‌هاي چند جزيي ايزوسيانيدها- حلقوي شدن…………………………………..

1-7-9- واكنش‌هاي چند جزيي ایزوسیانیدها

– واكنش هك…………………………………..

1-7-10- واکنش های چند جزیی ایزوسیانیدها- واكنش ويتيگ………………………………

1-7-11- واکنش های چند جزیی ایزوسیانیدها با تركيبات استيلني…………………………..

1-7-11-1- واکنش های چند جزیی ایزوسیانیدها با تركيبات استيلني در حضور آلدهيدها…

1-7-11-2-  واكنش‌هاي چند جزيي ايزوسيانيدها با تركيبات استيلني در حضور كتون‌ها…

1-7-11-3- واكنش‌هاي چند جزيي ايزوسيانيدها با تركيبات استيلني در حضورايمين‌ها…..

1-7-11-4- واكنش‌هاي چند جزيي ايزوسيانيدها با تركيبات استيلني در حضور NH – اسيدها

1-7-11-5- واكنش‌هاي چند جزيي ايزوسيانيدها با تركيبات استيلني در حضور OH- اسيدها

1-7-11-6- واكنش‌هاي چند جزيي ايزوسيانيدها با تركيبات استيلني در حضور CH- اسيدها

1-8- کاربرد واکنشهای چند جزیی ایزوسیانیدها در شیمی دارویی

منابع

ساختار مولكولي ایزوسیانیدها

 ایزوسیانیدها از جمله تركيبات آلي اند كه عليرغم داشتن كربن دو ظرفيتي، از نوع كربن كاربني، بسيار پايدارند. براساس نظريه پيوند ظرفيتي، كربن دو ظرفيتي در ايزوسيانيدها سبب شده است اين تركيبات از خصلت و ماهيت دوگانه برخوردار باشند. از يكسو جفت الكترونهاي غير پيوندي از نوع سيگما سبب شده است كربن كاربني همانند كاربن‌ها به عنوان يك دي ان دوست در واكنش‌هاي حلقه زايي و يا هسته دوست در واكنش‌هاي افزايشي شركت كند و از سوي ديگر اوربيتال خالي p استعداد حمله هسته دوستي بر روي اتم كربن كاربني را فراهم مي‌نمايد. بعبارت ديگر كربن كاربني در ایزوسیانیدها از اين نظر كه قادر است با هسته دوست‌ها و يا الكترون‌ دوست‌ها وارد واكنش شود يك كربن منحصر به فرد به شمار مي رود. شكل (1-1)

با توجه به شناختي كه از ساختار مولكولي ایزوسیانیدها ارايه شد، مشاركت آنها در واكنش‌هاي زير دور از انتظار نمي‌باشد.

• – واكنش‌ با الكترون دوست ها
• – واكنش با هسته دوست ها
• – واكنش‌هاي حلقه زايي

مي توان گفت كربن در ایزوسیانیدها خصلت شبيه كاربني داشته و نوكلئوفيلها و الكتروفيلها طي افزايش – با آن وارد واكنش مي شوند. به عبارت ديگر گروه ايزوسيانيدها همانند يك ميخ چند محوري عمل كرده و دسته  مهمي از واكنش هاي چند جزيي را كه در دهة اخير بسيار مورد توجه قرار گرفته اند، بوجود مي آورد. شكل (1-3)

خواص فيزيكي و سميت  ايزوسيانيدها

تقريبا تمام ایزوسیانیدهای  تجاري موجود فرار و داراي بوي زننده مي باشند. بررسي بر روي ايزوسيانيدها نشان مي دهد كه افرادي كه در يك دوره طولاني ايزوسيانيدها را استنشاق مي كنند درك حسي شبيه به بوي يونجه خشك[1] را گزارش كرده اند .استنشاق مقادير زياد ايزوسيانيد شدت روياهاي شبانه را افزايش مي دهد برخي ديگر از ايزوسيانيدها مانند ايزومرهاي  پيكوليل ايزوسيانيد بي بو هستند و ايزومرهاي مشتق شده از L- فنيل گلايسين متيل استر بويي شبيه به بوي ريواس[2] دارند و همچنين بعضي از ايزومرهاي جامد بي بو مي باشند [22].

آزمايش هاي زهر شناختي[3] كه در مورد صدها ايزوسيانيد در دهه 1960 به وسيله كمپاني Bayer AG انجام شده نشان مي دهد كه اين تركيبات به جز چند مورد استثناء به ميزان اندكي سمي مي باشند. دوز كشنده (LD₅₀) براي اغلب ايزوسيانيدها در جانداران خون گرم (موش) 1 تا 5 گرم به ازاي هر كيلوگرم وزن بدن گزارش شده و تفاوتي در مورد جذب زير پوستي و بلعيده شدن مشاهده نشده است. البته براي تركيب 1,4- دي ايزوسيانوبوتان مقدار كشنده كمتر از 10 ميلي گرم گزارش شده كه اين تركيب بسيار كشنده مي باشد [22].

روش ‌هاي تهيه ایزوسیانیدها

تاكنون روش‌هاي متعددي براي سنتز ایزوسیانیدها گزارش شده است. بهترين روش تهيه ايزوسيانيدها (5) از ديدگاه اقتصادي، بهره و سهولت انجام واكنش از طريق واكنش –N فرماميد (1) با فسژن و يا ديگر تركيبات معدني آبگير در حضور بازهاي مناسب مي باشد [23]. همچنين مي توان اين تركيب را به طريق آبگيري با POC1₃(2) انجام داد [24]. اين واكنش به صورت زير مي باشد. شكل (1-4)

9 – Hay

10-  Rhubarb

11- Toxicological examination

شيمي ایزوسیانیدها و واكنش‌هاي آنها

ایزوسیانیدها در انجام واكنش‌هاي متنوع داراي ويژگي‌هايي بوده كه بر همين اساس آنها را دسته بندي مي‌كنند. اين ويژگيها عبارتند از : اسيديته موقعيت ، افزايش و سهولت تشكيل راديكال[1] [18].

از سه مورد بالا مهمترين ويژگي ایزوسیانیدها كه سبب كارايي بالايي اين تركيبات در واكنش‌هاي چند جزيي شده خصلت دوگانه كربن  مي باشد كه هردو قابليت افزايش الكتروفيلي و نوكلئوفيلي را با هم دارا مي‌باشد. در واقع در اكثر واكنش‌هاي ايزوسيانيدها كربن دو ظرفيتي   به كربن چهار ظرفيتي تبديل مي‌گردد[12و13]. اين ويژگي منحصر به فرد باعث شده كه ايزوسيانيدها در بسياري از واكنش‌هاي چند جزيي و مهم شركت نمايند.

امروزه از واكنش‌هاي چند جزئي ایزوسیانیدها در موارد متعددي از جمله سنتز تركيب هاي طبيعي [26] و داروهاي جديد [18و27] استفاده مي‌شود. واكنش‌هاي چند جزئي ایزوسیانیدها در سال 1921 با معرفي واكنش سه جزيي پاسريني آغاز شد كه در اين واكنش ايزوسيانيدها (9) با آلدهيدها يا كتون‌ها (10) در حضور اسيدهاي كربوكسيليك (11) به عنوان جزء سوم وارد واكنش شده و فرآورده هاي  – آسيلوكسي كربوكساميد (12) را در يك مرحله ايجاد مي‌كنند. معادله  كلي اين واكنش به صورت زير مي‌باشد. شكل (1-6)

12 – Radical

واكنش‌هاي چند جزيي

طبق تعريف، واكنش‌هايي را كه در آن بيش از دو واكنشگر به عنوان ماده اوليه با هم واكنش داده و فرآورده‌اي را توليد مي‌نمايند كه در آن اتم‌هاي اصلي مواد اوليه ظاهر شوند اصطلاحاً واكنش چند جزيي مي‌نامند. شكل (1-10)

دوملينگ[1] و يوگي (‌يكي از پيش كسوتان شيمي ايزوسيانيدها) در مقاله مروري كه اخيراً به چاپ رسانده اند چندين شاخص و معيار براي سنتز ايده آل تركيبات آلي طي واكنش‌هاي  چند جزيي معرفي كرده اند كه برخي از آنها عبارتند از [18]. شكل (1-11)

• الف- بهره واكنش صددرصد باشد.
• ب- واكنش ساده باشد.
• ج- مواد اوليه به آساني در دسترس قرار بگيرد.
• د- واكنش از نظر محيط زيستي مشكل آفرين نباشد.
• هـ – فرآورده طي يك مرحله از سه جزء يا بيشتر از مواد اوليه بدست آيد.

بطوريكه ديده مي‌شود يكي از معيارهاي يك سنتز ايده آل كه در آن فرآورده از چندين جزء تشكيل مي‌شود. انجام واكنش‌ طي يك مرحله مي‌باشد. بديهي است منظور از يك مرحله‌اي بودن، اين نيست كه همة اجزاء در يك مرحله با هم برخورد كنند و منجر به فرآورده شوند، زيرا از نظر آماري اين نوع بر خوردها غير محتمل مي‌باشند. بعنوان مثال در يك واكنش سه جزئي منظور اين است كه واكنش ماده A با B منجر به توليد ماده C شود و C نيز با ماده D در يك ظرف واكنش بدون جداسازي، فراورده نهايي را توليد مي نمايد.

اهميت اين نوع سنتز‌ها از آن جهت است كه نه تنها هزينه‌ي اضافي براي جداسازي و تخليص فرآورده‌هاي مياني (فرآورده C) را ندارند بلكه بهره واكنش نيز نسبت به واكنش‌هاي دو يا چند مرحله‌اي بيشتر مي باشد بعنوان مثال در يك واكنش دو مرحله اي اگر بهره هر يك از مراحل 90 درصد باشد بهره كل واكنش 80 درصد خواهد بود. در صورتيكه اگر اين واكنش چند جزئي طي يك مرحله انجام مي‌شود بهره همان 90 درصد خواهد شد.

13- Domling

واكنش سه جزيي از ايزوسيانواستاميدها

 زو[1] و همكارانش دريافتد ايزوسيانواستاميدها كه داراي دو محل فعال براي واكنش مي‌باشند كه مي‌توانند با آلدهيدها و آمين ها وارد واكنش شده و 5- آمينواكسازولها (35) را با بازده و تنوع زياد در استخلاف توليد نمايند. نمونه‌اي از اين واكنش, واكنش آمين‌هاي نوع دوم (31)، آلدهيدها (32) و ايزوسيانواستاميدها (33) د ر متانول مي‌باشد كه در آن ايزوسيانيد به صورت  ، به ايمينيوم توليد شده توسط آمين و آلدهيد حمله كرده و حد واسط (34) را بوجود مي آورد و به دنبال آن، تحت شرايط واكنش، حمله درون مولكولي صورت گرفته و حلقه‌هاي آمينواكسازول توليد مي شود [40]. شكل (1-14)

23 – Zhu

واكنش‌هاي چند جزيي ایزوسیانیدها– واكنش هك[1]

واكنش هك، تركيب يك الكيل يا آريل هاليد غير اشباع با تركیبات آلكني در حضور بازهاي قوي و پالاديم بعنوان كاتاليست مي‌باشد [58]. تركيب واكنش‌هاي چند جزيي از ایزوسیانیدها با واكنش هك موجب ايجاد تنوع در انواع محصولات حلقوي مي‌گردد. استفاده از ارتو يدو بنزوييك اسيد (119) و آليل گلايسين متيل استر (116) بعنوان آمين در واكنش يوگي محصولاتي را فراهم مي آورد كه در مرحله بعد مي توانند در حضور كاتاليست‌هاي پالاديم واكنش هك را انجام داده و تركيبات حلقوي پر استخلاف (121) را توليد نمايند [59].  شكل (1-31)

35- Heck Reaction

جهت مشاهده نمونه های دیگر از ادبیات ، پیشینه تحقیق و مبانی نظری پایان نامه های شیمی کلیک کنید.

نمونه ای از منابع لاتین

• [1] Lieke, W. Justus Libings Ann. Chem. 1859, 112, 316.
• [2] (a) Gautier, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1867, 142, 289; (b) Gautier, A. Ann. Chem. (Paris) 1869, 17(4), 203.
• [3] Hofmann, A. W. Ber. Dtch. Chem. Ges. 1870, 3, 63.
• [4] Hofmann, P.; Gokel, G.; Marquarding, D.; Ugi, I. Inugi, I. (Ed), Isonitrile Chemistry, Academic Press: New York, 1971.
• [5] (a) Passerine, M. Gazz. Chim. Ital. 1921, 51, 126; (b) Passerini, M, Gazz, Chim. Ital. 1921, 51,181; (c) Passerini, M.; Ragni, G. Gazz. Chim. Ital. 1931, 61, 964.
• [6] (a) Ugi, I.; Meyr, R. Angew. Chem. 1958, 70, 702; (b) Ugi, I.; Fetzer, U.; Eholzer, U.; Knupfer, H.; Offermann, K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1965, 4, 452; (c) Skorna, G.; Ugi, I. Angew. Chem. Int. Ed. Engel. 1977, 16, 259; (d) Ugi, I.; Steinbruckner, C. Chem. Ber. 1961, 94, 734.
• [7] (a) Ugi, I.; Meyr, R.; Fetzer, U. Steinbruckner, C. Angew. Chem. 1959, 71, 386; (b) Ugi, I.; Steinbruckner. C. Angew. Chem. 1960, 72, 267; (c) Ugi, I.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1962, 1, 8.
• [8] Ugi, I.; Lohberger, S.; Karl, R. Introst, B, M.; Heathcock (Eds.), Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity for Synthetic Efficiency, Pergamon: Oxford, Vol. 2, 1991. chap. 46, p. 1083.
• [9] a) Bossio, R.; Marcaccini, S.; Pepino, R. Liebigs Ann. Chem. 1991, 1107; (b) Bossio r.; Marcaccini, S.; Papaleo, P.; Pepino, R. Liebigs Ann. Chem. 1991, 843; (c) Bossio, R.; Marcaccini, S.; Pepino, R; Toitoba, T. Synthesis 1993, 7; (d) Bossino, R.; Marcaccini, S.; Pepino, R.; Torrba, T. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1996, 229; (e) Bossio, R; Marcaccini, S.;
• 10-…
• 11-…